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Zusammenfassung

Dickenerkennung mit Cyclodextrinen und
Synthese von Cyclodextrin-Rotaxanen
aus Seitenkettenpolyrotaxanen

Axel Müller

Die Kavität von Cyclodextrinen wird in der Literatur noch immer als konisch angesehen, obwohl schon 1994 Frieder W. Lichtenthaler und Stefan Immel durch computergestützte Rechnungen eine andere Gestalt der Kavität gezeichnet[1,2] und dabei auch die von Wolfram Saenger 1980 an CPK-Modellen bestimmten Ausmaße der Kavität[3] korrigiert haben. Abb. 1 zeigt die von Immel et al. berechnete molekulare Kontaktfläche von α-Cyclodextrin, aus der eindeutig eine Einschnürung der Kavität hervorgeht.[2] Leider wurde die Dimension dieser Verengung bis heute nicht bestimmt, wenngleich man ihr einen großen Einfluss auf das Komplexierungsverhalten prognostiziert hat.[1] Im Rahmen dieser Arbeit ist es erstmals gelungen, theoretisch und experimentell nachzuweisen, dass die Kavität von α-Cyclodextrin nicht konisch geformt ist, sondern eine Einschnürung in der Höhe der H-5 Atome aufweist.

Abb. 1: Querschnitt der molekularen Kontaktfläche von α-Cyclodextrin[1,2] und berechnete Ausmaße der Kavität

Für die theoretische Betrachtung wurde der MolShape-Algorithmus entwickelt, der über die Elektronendichte an diskreten Punkten entlang einer vorgegebenen Raumachse die Querschnittsfläche einer Kavität oder auch eines Moleküls berechnet.[4] Aus dieser Querschnittsfläche erhält man durch eine Kreisapproximation den sogenannten Äquivalenzdurchmesser d_eq. Wendet man den Algorithmus auf Kavitäten der nativen Cyclodextrine an, so nimmt der Äquivalenzdurchmesser stets ein Minimum an. Die Kavitäten sind also eingeschnürt und somit nicht konisch. Abb. 2 zeigt das Profil für α-Cyclodextrin.

Abb. 2: Profil d_eq(z) der Kavität von α-Cyclodextrin an einer PM3//PM3-Struktur mit vorgegebener C₆-Symmetrie über den MolShape-Algorithmus. Der Ursprung der z-Achse liegt auf der Höhe der O-3-Atome und die z-Achse verläuft parallel zur C₆-Achse.

Die über den Algorithmus erhaltenen Größen sind primär von der verwendeten Eingabestruktur abhängig. Im Fall des α-Cyclodextrins beträgt der über eine Neutronenstruktur erhaltene Durchmesser der Kavitätsengstelle rund 4.6 Å. Äquivalenzdurchmesser aus Moleküldynamik-Rechnungen mit expliziten Wasser-Molekülen streuen um den gleichen Wert. Die MD-Simulationen haben gezeigt, dass die Einschnürung der Kavität nicht nur im Festkörper, sondern auch in Lösung vorhanden und beständig ist. Die minimalen Querschnittsflächen der Kavitäten haben sich des Weiteren als wichtiges Kriterium zur Beurteilung von Einschlussverbindungen erwiesen. So konnte die Stöchiometrie polymerer Cyclodextrin-Einschlussverbindungen,[5] sowie die Kinetik des Auf- und Abfädelns von Cyclodextrin-Ringen auf Poly(bolaamphiphile)[6] verstanden werden.

Abb. 3: Homologe Reihe von Gästen mit zunehmender Dicke. Hydrophile Molekülteile sind blau, hydrophobe gelb dargestellt. Die Bindungskonstanten K_ass wurden mikrotitrationskalorimetrisch bestimmt.

Für den experimentellen Nachweis der Engstelle wurde zunächst eine homologe Reihe von Gastmolekülen zunehmender Dicke synthetisiert (siehe Abb. 3), deren strukturelle Verwandtschaft über den MolShape-Algorithmus belegt werden konnte. Das Augenmerk der Synthesen lag dabei vor allem auf der Darstellung wasserlöslicher Stilben-Derivate. Das stilbenoide Grundsystem wurde mittels McMurry-Reaktion in sehr guten Ausbeuten synthetisiert. Zur Synthese ausreichend wasserlöslicher Stilben-Derivate mit kationischen Benzylammonium-Gruppen wurde eine Kombination aus Wohl-Ziegler-Bromierung und anschließender Delépine-Reaktion durchgeführt.

Die mikrokalorimetrischen Daten haben nicht nur die Existenz der Engstelle bestätigt, sondern auch gezeigt, dass sie im Fall des α-Cyclodextrins das Komplexierungsverhalten des Wirts maßgeblich beeinflusst. Die Bindungskonstante K_ass für α-Cyclodextrin nimmt mit abnehmendem Durchmesser des Gastmoleküls stark zu. Dabei hat sich ebenfalls herausgestellt, dass nicht eine optimale Ausfüllung der Kavität zu stabileren Einschlusskomplexen führt. Vielmehr wirkt sich eine gewisse Restflexibilität des Gastmoleküls innerhalb der Kavität aufgrund des damit einhergehenden geringeren Entropieverlusts, günstig auf die Stabilitätskonstante K_ass aus.[7] Durch die Aufnahme von Löslichkeitsisothermen konnte diese Beobachtung auch bei unpolaren Gastmolekülen mit verschiedenen α-Cyclodextrin-Derivaten gemacht werden.

Im zweiten Teil der Arbeit wird auf die Synthese von Cyclodextrinseitenkettenpolyrotaxanen eingegangen. Dieser Strukturtyp wurde vor allem von Helmut Ritter et al. ausführlich untersucht.[8,9] Der Cyclodextrin-Ring ist dabei stets mechanisch an einer Seitenkette fixiert. Hier wird nun erstmals die Synthese eines Cyclodextrinseitenkettenpolyrotaxans beschrieben, bei dessen Topographie die Ringe kovalent an das Polymerrückgrat gebunden sind (siehe Abb. 4). Zunächst wurden dazu die α-Cyclodextrin-Ringe über eine Ester-Gruppe an Poly(maleinsäureanhydrid-alt-methylvinylether) immobilisiert. Der Substitutionsgrad des Polymers an α-Cyclodextrin konnte NMR-spektroskopisch auf 72% bestimmt werden. Im nächsten Schritt wurde das als Achse dienende (E)-4,4'-Bis(aminomethyl)-stilben 3 über eine reduktive Aminierung mit D-Maltose als Stoppereinheit mechanisch an die CD-Polymermatrix gebunden. Der Rotaxanierungsgrad des Polymers ließ sich photometrisch und mikrokalorimetrisch auf 71% bestimmen.

Abb. 4: Vorgehensweise zur Darstellung eines neuartigen Cyclodextrinseitenkettenpolyrotaxans und die Abspaltung der Rotaxan-Struktur vom Polymer unter Gewinnung eines Cyclodextrin-Rotaxans mit funktionalisierten Stoppern.

Zuletzt konnte gezeigt werden, dass sich die polymergebundenen Rotaxane mit Ammoniak vom Seitenkettenpolyrotaxan auch wieder abspalten lassen. Auf diese Weise erhält man ein ansonsten synthetisch nur schwer zugängliches wasserlösliches α-Cyclodextrin-Rotaxan (5) mit Kohlehydratstoppern (Strukturformel siehe Abb. 5). Durch den Einsatz großer Reagenzüberschüsse können auch Rotaxanierungsreaktionen, die wie hier in ansonsten nur schlechten Ausbeuten ablaufen, eingesetzt werden. &UUml;berschüssige Edukte und Verunreinigungen lassen sich leicht durch Ultrafiltration abtrennen. Die im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Methodik eröffnet damit einen neuen Weg zur Darstellung von Rotaxanen mit funktionalisierten Stoppern, die wie im vorliegenden Fall sogar auf lediglich mäßig lösliche Achsenmoleküle angewendet werden kann.

Abb. 5: Strukturformel des in dieser Arbeit synthetisierten Rotaxans: [2]-{(E)-N,N'-Bis[4-O-(α-D-glucopyranosyl)-1-desoxy-D-glucos-1-yl]-4,4'-bis(aminomethyl)stilben}-rotaxa-{α-cyclodextrin} (5).

[1]	F. W. Lichtenthaler, S. Immel, Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 2045-2060. [DOI:10.1016/S0957-4166(00)86283-7]
[2]	S. Immel, "Computersimulation chemischer und biologischer Eigenschaften von Sacchariden: Saccharose, Fructose, Cyclodextrine und Stärke", Dissertation, Technische Hochschule Darmstadt, 1995.
[3]	W. Saenger, Angew. Chem., 1980, 92, 343-361. [DOI:10.1002/ange.1760920503] W. Saenger, Angew. Chem. Int. Ed., 1980, 19, 344-362. [DOI:10.1002/anie.198003441]
[4]	A. Müller, G. Wenz, "MolShape - Skript zur Bestimmung von Kavitäts- und Molekülprofilen aus der Elektronendichte", 2005, URL: http://www.uni-saarland.de/fak8/wenz/molshape
[5]	G. Wenz, B.-H. Han, A. Müller, Chem. Rev., 2006, 106, 782-817. [DOI:10.1021/cr970027+]
[6]	G. Wenz, C. Gruber, B. Keller, C. Schilli, T. Albuzat, A. Müller, Macromolecules, 2006, 39, 8021-8026. [DOI:10.1021/ma061033n]
[7]	A. Müller, G. Wenz, Chem. Eur. J., 2007, 13, 2218-2223. [DOI:10.1002/10.1002/chem.200600764]
[8]	M. Born, H. Ritter, Makromol. Chem., Rapid Commun., 1991, 12, 471-476. [DOI:10.1002/marc.1991.030120803]
[9]	M. Born, T. Koch, H. Ritter, Acta Polymer, 1994, 45, 68-72. [DOI:10.1002/actp.1994.010450202]